自2018Nature第二次曝光乳硝化作用突显，乳酸你这个“分泌有害垃圾”一跃成了“藏宝图小大分子”，不一而足“十多年窗下無人问，一跃成名作世上知”。殊莫叹，身为三羧酸反复（TCA）中化合物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一模一样的境况，从一会開始的“另作别用”，到现下知道其首要的植物学学功能键，很大是在天然免疫干预探析业务领域。今日，厂家教你共同明白一会衣康酸的“今生今世来世”与“今生今世”。

01、衣康酸的看见与经济发展

衣康酸的出现需要可追寻到19个世纪3080年代（图1）。年后始最主要的看作那种很重要的充分合成图片和化工厂生产销售主要原料被了解世界。1840年，美国学界Gustav Crasso认可了衣康酸是顺乌头酸热葡萄糖氧化反响的终产品，并举新排列方式顺乌头酸（aconitate）的日语英文符号先后顺序，将该终产品重命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的趋势经过了从校园营销原始的工业化的用到已经构成其动物工程学的工作的的转变。等你近几十年，数专家们才发掘衣康酸来源于于辅乳食草小动物巨噬上皮细胞内，但会不是种兼备为主要免役力房产调控的工作的排泄消化吸收物。201三年，Michelucci等具体分析了辅乳食草小动物中衣康酸的动物工程制作而成经由。自那未来的日子里，非常多的研发探讨重视了衣康酸在免役力不起效应、排泄和发炎彼此根本方面的为主要效应，研发探讨热度是不断地升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探讨时期表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用呈现参考文献汇总

02、衣康酸在不一样的的疾病探索中的适用

充当TCA循环法中的其中分泌物，衣康酸可以调节分泌、免疫系统性检测和支原体感然之間的上下级用途，为根治免疫系统性检测支原体感然性消化道急病带来了替代品根治策咯。Lampropoulou抓捕内容中第一次证件门静脉输注DMI可以减少小鼠坏死当天的冠心病户型面积，以至发表文章了多页医学论文，新闻报道了在几种支原体感然性消化道急病的家禽整治中带来ITA或其化学上的遮盖衍生产品物的根治益处，还包括抵抗毒和细菌和病毒感然，以消除斑秃、尿毒症、纤维材料化、核心移栽、I/R挫伤、肥胖病症、骨依然能炎、神经系统退行性消化道急病、败血症、癌症晚期等(表1-2)。这种研究方案探讨推崇了立于ITA的诊治在各不相同消化道急病背景图案下得到缓解支原体感然和有关系方面的问题的宽泛实力。不仅而且，附近的研究方案探讨表述，在小鼠整治中，IRG1人类基因的缺损降了癌症生张并增强学习了免疫系统性检测根治的好处。总而言之，这种发觉为在诊疗工作环境中找寻针对于ITA走势的根治策咯带来了最令信赖的基本原理基础性。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸非常衍生品物在区别肠道疾病模式中的参加体系

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸十分在肠癌中的角色

03、衣康酸的生物工程转化成与产生

衣康酸是TCA不断反复的的时候有机物，由天然天然免疫系统初次应答dna1（IRG1）编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。喂母乳猎物人体组织膜，关键是骨髓人体组织膜，发生ITA算作天然天然免疫系统不良反馈的一个部分分，并使用它来调结真菌感染。在发生ITA的人体组织膜中，ITA吸附基础化解可根据五步不良反馈采取：1ITA和转化了为衣康酰辅酶a，第二步衣康酰辅酶a水合为柚子片酰辅酶a，最后的柚子片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，依次由蜜腊酰辅酶a合并酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也是指柚子片酰辅酶a裂解酶）促使。虽说甲苯酸行步入各式各样基础化解经由，还有TCA不断反复(图3)，但尚不模糊ITA吸附基础化解有没有有益于真菌感染的时候天然天然免疫系统人体组织膜的力量和生物技术合并供需。

图3：衣康酸的代谢率以至于近似于物和ip产业物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设备构造上，衣康酸就是一种含带α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在设备构造如此于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等许多分泌物，为其相互竞争性减弱糖分泌具体步骤中重点酶能提供了设备构造根本，而使进入血细胞分泌重程序编写。衣康酸的酯化衍生产品物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，经常采用在离体和自身模以其生态学相互作用，而且植物的根兼有高的膜亲水性性，且与衣康酸生态学学模块相类似，4-OI可在胞内和转化了为衣康酸，这为衣康酸的医药业研发项目管理能提供了了更高会，也为为衣康酸的新治疗指出了大方向。

04、衣康酸的影响靶点和影响策略

与绝大绝大部分数其他的里边分解分解会产生率物各种多种，ITA不陆续参与与精力分解分解会产生率或生物学融合相关内容的分解分解会产生率经过，这阐明它会其主要单独的于里边分解分解会产生率充分调动其效果表模块。过去了四三年的探析知道，喂奶爬行动物細胞中会产生的ITA用于一种生活警报氧分子，实现融合和引响各种多种靶淀粉酶的效果表模块来调接免疫性系统化学响应(图4)。① ITA限制分解分解会产生率酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，导致蜜腊酸积累作文，修改細胞分解分解会产生率。② ITA基本衍化物学给予共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素链接酶的烷基化限制KEAP1介导的NRF2光降解并激发NRF2介导的氧化的应激响应化学响应。③ ITA限制TET DNA双加氧酶，加快DNA甲基化，调接遗传基因表达方法。④分沁型ITA用于G淀粉酶偶联感觉(GPCR)淀粉酶OXGR1的开心剂，加快Ca2+警报环路。认识ITA融合对以下淀粉酶质的调接，一方面对ITA在免疫性系统调接中的效果表模块，另一方面对其潜在的的根治适用包括决定性效果。

图4：衣康酸的用途靶点和用途机理

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是依据迈克尔加上发应（Michael addition reaction）烷基化绘制相应的球氨基酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有ip产业物的功能靶点和功能体系

05、经典的学术论文分亨

论文一

英语翻译问题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文字幕文章标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探究信息内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文献综述二

英语宝贝标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

简体中文主题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

分析信息：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

专著三

英文版题目：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文版微信标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研究分析资源：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸就是直被而言是为决定性的石油化工软件，历以来来深入分析核实衣康酸可在辅乳期動物身体里转化成，是三羧酸嵌套循环的为决定性发展物，存在免疫性细胞调整活力性的内源排泄转化物小碳原子，关键在于颇受瞩目。衣康酸是不是趋于稳定二元酸，包含的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其引发了调皮化学工业酸类质，型式中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸型式对蛋清质上的活力性半胱氨酸残基完成烷基化装饰（迈克尔暴击伤害发应），这当地翻译后装饰被称之为“衣康酸装饰（itaconation）”，行而的影响蛋清质功用，调整免疫性细胞回复和排泄转化方法，为四种病症药物剂量研制开发保证新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医学绝化学发光法靶向疗法疗法产生组(QMT1000)和精力产生靶向疗法疗法产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物絕對定量分析检侧。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考价值论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145