心肌植物纤维素化是多如牛毛二尖瓣疫情欠佳愈后的重要的主观因素，现下欠缺可以对于成植物纤维素人体细胞的特效图片制疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面反映了心肌食物纤维化的新犯病系统，还发觉半个款已获准类药的新不同的用途，为这个难点获得了冲刺性完成设计。

科研結果

01、基本靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特喜欢的人增大

研究通过S-亚硝基化绘制蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌细胞核中未检查到，变成了基本探索女朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是呈现源头。一项发现了首届明确的SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特异形呈现蛋清，为机理分析重置核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在心理钎维化历程中提高

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是的关键性能位点

凭借液质色谱-关联质谱解析，精细鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖关键所在位点。基本功能校验界面显示，温柔内源性PKM2后，凭借形容Cys49/326S双突变率体（MUT）可根本阻隔AngII帮助的SNO-PKM2身高，并调节CFs激活码标志logo物α-SMA形容，且不影晌基线状态下下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化会发生在Cys49/326位点

03职能调节作用

SNO-PKM2克制PKM2化学活化控制CFs更改密码

架构解析屏幕上显示Cys49和Cys326建在PKM2催化剂的作用架构域，呈现后一直有效下降PKM2酶化学活化，破环其高化学活化四聚体架构（双基因变异体可修复）。模块上，SNO-PKM2采用可以抑制PKM2，出现糖酵解缓慢、磷酸戊糖前提条件激发的分解重和程序编写，一起引起线粒体耗氧率有效下降、ROS偏高、膜电势差遗失，不可能着力推进CFs分裂繁殖及向肌成玻纤肿瘤细胞细分。心衰病患者心肌组建中PK酶化学活化重要降至供体，校验了这一种模块改进。

图3 SNO-PKM2有利于促进心脏病成玻璃玻纤生殖体细胞向肌成玻璃玻纤生殖体细胞分解

04、原子核管理机制

GSN信任经过驱使线粒体过重分列

根据免疫系统共积淀综合在一起质谱数据分析，建立出与PKM2间接效应的凝溶胶核蛋清（GSN）为基本点上中游大分子。试验得知，AngII刺激作用后，PKM2与GSN综合在一起弱化，GSN与驱动力对应核蛋清1（DRP1）综合在一起增进。共识机制上，SNO-PKM2根据减轻PKM2四聚化，移除GSN，有利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转运公司，造成线粒体频繁分裂主义，结果刺激CFs。敲低GSN或控制CaMKII可阻隔该时，可逆黏胶纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依懒性方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体校验

PKM2敲除增重纤维材料化，突然变化体可挽救

构造 CFs非特异朋友PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC做手后察觉：cKO小鼠小心肝紧缩/舒张模块严重破坏（EF、FS减小，E/E’上升），心肌肥大、胶原沉积状相关性加入，验证CFs中PKM2欠缺更重玻纤化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双突变的体后，可以达到疾病表型均相关性大逆转，而转染也是型PKM2没有这样的疗效，此外心肌公司中SNO-PKM2标准、线粒体分化程度上还原很正常。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠情况肝脏肥大和肝脏植物纤维化

06、冶疗前景

mitapivat的用药量信任性克服化学纤维化

身体里研究显示信息，mitapivat含水量依懒性偏高PKM2灵活性，大幅度降低弹性纤维素化标志logo物表答；身体里研究中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，日常十次）后，二尖瓣功能性、心肌肥大及弹性纤维素化均显著性有效改善（P<0.0001），高含水量能使EF、FS比较接近于正常值横向。然而，mitapivat兼备可以防止感染（TAC后马上给药）和改善（TAC后2周给药）反应，且无分明肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预整理缓减了TAC成脂的心肌钎维化和精力哀竭

散文个人总结

本探索第一次 折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌钎维素化”的详细制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌装饰，根据遏制其渗透性与四聚化、骚扰GSN能够 用处，驱动器DRP1介导的线粒体过分裂主义变，终于启用CFs。PKM2启用剂（十分是mitapivat）可阻挡此病理环路，有效的舒缓钎维素化。mitapivat已运用医学运用，健康性清楚，有希望迅速的推广至心肌钎维素化医学探索，为这种由于缺乏靶点控制的症状打造新思路。

拜谱个人总结

该学习立即探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1信号环路驱使线粒体过快分列，以后成功重置心肌成仟维神经细胞激发心肌仟维化；FDA新批药物剂量mitapivat可确认成功重置PKM2阻隔该信号环路，为心肌仟维化提高新中药治疗策略性。

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参照医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.