去势驱散性企业腺癌（CRPC）是企业腺癌近展的终末的时候，其包括驱动程序影响为雄激素类感觉（AR）网络预警预警通路再刺激。AR网络预警控注射剂（如恩杂鲁胺）虽能目前控制CRPC近展，但抗药率高，作罢为临床研究冶疗的重点问题。

2025年10月23日，东南社会/山大齐鲁/在中国社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

分析结果显示

01.两组学阐述解锁ZDHHC2为关键性成分

血清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2益于CRPC受损细胞在恩杂鲁胺冶疗后的能活

02.ZDHHC2的转录改善

根据ChIP-Atlas察觉到了FOXA1、AR等概率宏观政策调控ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2开机子的占有率正相关变高，而AR无相互影响（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均正相关消减ZDHHC2的mRNA及蛋白酶品质（图2E-H），过表现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需整合TET2就可以宏观政策调控ZDHHC2，且TET2做用不依赖感其酶活（图2K-L）；且察觉到了FOXA1/CXXC5/TET2符合物根据增加ZDHHC2开机子区H3K27ac品质，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC上皮细胞中，ZDHHC2人类基因的转录技术水平调整

03.ZDHHC2凭借仰制铁牺牲力促耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经元血清组体现，铁死掉主要win7驱动分子ACSL4强势调整（图3C），脂质组体现脂质产生不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2调节剂）可强势扩大CRPC神经元的脂质过钝化总体水平、MDA量、脂质ROS，大大减少神经元盈利（图3H-J）；ZDHHC2过传达可大大减少这些铁死掉依据，维护线粒型体态（图3K-L）；铁死掉调节剂（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对灵敏CDX型号的抑瘤实际效果，单位证明铁死掉是恩杂鲁胺效用的主要介导缘由。

图3 ZDHHC2顺利通过抑制性脂质过防金属氧化物转化和铁去世，提高网站恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2依据USP19使得ACSL4泛素-蛋清酶体挥发

ZDHHC2仅引响ACSL4球核淀粉酶级别（不引响mRNA），泛素-球核淀粉酶酶体治理和改善效应剂（MG132）不可逆转转ACSL4生物降解塑料，而自噬治理和改善效应剂（Baf-A1）有效，证明格式其改善依赖性泛素化生物降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化球核淀粉酶组筛分到4个泛素有关的球核淀粉酶，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4球核淀粉酶级别（不引响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4可以之间效应（GSTpull-down/PLA手机验证），依据治理和改善效应ACSL4的K48位泛素化不断增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌团队存储芯片出现ACSL4与USP19球核淀粉酶级别正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2采用USP19可以淡化ACSL4的泛素-核蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会依照，依照区域划分为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测事实认定书USP19有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰显视，仅ZDHHC2敲除可特殊减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过体现可提升其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变化检测事实认定书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化关卡特殊减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的整合

ZDHHC2过表示可抑制USP19与ACSL4的彼此功能，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则怎强该功能（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4整合更强，可显著性怎强铁窒息伤亡、优化恩杂鲁胺的敏主观（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁窒息伤亡缴活，證明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的互不使用，于是采用减弱铁死掉来使得抗药效性

07.ZDHHC2抑制性剂TTZ1的治疗作用与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要作用ACSL4质量、铁牺牲招生指标及恩杂鲁胺太敏非理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太刺激性/抗药人体细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模板中，TTZ1可不错恢复过来ACSL4质量、刺激铁牺牲、大逆转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同实用不作用小鼠身体重量、脾肾功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺整理后使得CRPC细胞系的存活期

原创文章工作小结

本论述真对去势抵御性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核问題，进行两组学浅析表明棕榈酰改变酶ZDHHC2是的关键能够细胞膜因子，导致恩杂鲁胺抗药肺结核；论述技术团队开发管理的ZDHHC2炎症因子聊天限药物TTZ1可在CRPC细胞膜系和患有来源于异种移殖（PDX）建模 中终结恩杂鲁胺抗药肺结核，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是排解CRPC抗药肺结核的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中特别过抒发，并减弱铁伤亡原则图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋菌物可供给服务较全面、能力管理体制最非常成熟的半胱氨酸装饰一产品系列服务，一般包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、防氧化保存、氧化钙含量巯基，1个了非常丰富的内容成就，肋力一一产品系列优秀文章刊出。身为脂质基础分解探测方面的发展者，拜谱海洋菌物创设了建全的脂质基础分解完成方案范文一般包括:MLT4500医学界mtk芯片量靶向疗法药物疗法疗法药物脂质组、PLT5500树木mtk芯片量靶向疗法药物疗法疗法药物脂质组、靶向疗法药物疗法疗法药物脂质组（2500+）、短链人体脂肪酸酸、氧化钙含量人体脂肪酸酸靶向疗法药物疗法疗法药物基础分解组还有非靶向疗法药物疗法疗法药物脂质组、欢迎图片询问，合作的共研!

参考使用资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（分类文献资料有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）